Bekendtgørelse om Danske Lægemiddelstandarder 2023.2

Generelle kapitler og monografier

Nyoptagne generelle kapitler

| Ingen nye generelle kapitler er optaget med Ph. Eur. 11th Ed., Suppl. 11.2 | | | -------------------------------------------------------------------------- | | | | |

Nyoptagne generelle monografier

Ændrede generelle kapitler

Ændrede generelle monografier

**Ændrede lægemiddelformer **(Dosage forms)

Kapitler med ændret titel

Kapitler med ændret nummer

Harmoniserede kapitler og monografier (med USP og JP)

Slettede kapitler

Bilag 3

Lægemidlers kvalitet

Indeholder:

3.1 Lægemidlers kvalitet

3.2 Fremstilling af lægemidler – Råvarer

3.3 Fremstilling af lægemidler – Lægemidler

3.4 Kontrol af lægemidler

3.5 Opbevaring af lægemidler

3.6 Lægemidler til beredskabssituationer, det militære forsvar, det statslige redningsberedskab eller øvrige beredskabsmyndigheder.

3.1 Lægemidlers kvalitet

Fremstilling, kontrol og opbevaring af lægemidler og råvarer skal finde sted i overensstemmelse med de krav, der er angivet i bilag 3 samt de krav, der måtte være anført i de tilhørende lægemiddelformstandarder og relevante generelle monografier i Den Europæiske Farmakopé (Ph. Eur.). Herudover fremgår supplerende krav af lægemiddelloven og heraf udstedte bekendtgørelser om fremstilling, kvalitet og mærkning.

Ligeledes findes detaljerede retningslinjer offentliggjort af Europa-Kommissionen i ”The rules governing medicinal products in the European Union”, bl.a. bind 4 (GMP guidelines) og bind 3+7 (Scientific guidelines).

3.2 Fremstilling af lægemidler – Råvarer

Generelle monografier

Alle råvarer, der indgår i lægemidler og er beskrevet i Den Europæiske Farmakopé (Ph. Eur.), skal overholde kravene i de relevante generelle monografier.

Råvarekvalitet (lægemiddelstoffer og hjælpestoffer)

Råvarer, som anvendes til lægemidler, skal opfylde kravene i den generelle monografi, Substances for pharmaceutical use (2034) i Ph. Eur. Denne monografi indeholder overordnede krav til testning og specifikationsgrænser for alle råvarer (lægemiddelstoffer og hjælpestoffer) i farmakopéen.

Lægemiddelstof

Ved fremstilling af et lægemiddel skal det tilstræbes, at det får et indhold af lægemiddelstof, der er i overensstemmelse med lægemidlets deklaration. Såfremt lægemiddelstoffet består af en råvare, hvor det kvantitative indhold kan variere betydeligt, skal der ved fremstillingen af lægemidlet tages højde for resultatet, der er opnået ved den kvantitative bestemmelse af den aktuelt anvendte batch af råvaren.

Hjælpestoffer

Tabel 3.2.1: Fortegnelse over godkendte farvestoffer i lægemidler:

Emballage, beholdere, lukker mv.

3.3 Fremstilling af lægemidler – Lægemidler

Ikke-sterile lægemidler

Ikke-sterile lægemidler skal fremstilles under tilfredsstillende hygiejniske forhold, og de indgående råvarer skal være af tilfredsstillende mikrobiologisk kvalitet.

Lægemidler skal overholde de krav til mikrobiel renhed, som angives i Ph. Eur. kapitel 5.1.4 »Microbiological quality of non-sterile pharmaceutical preparations and substances for pharmaceutical use«. Plantelægemidler til oral anvendelse skal dog overholde kravene i Ph. Eur. kapitel 5.1.8 »Microbiological quality of herbal medicinal products for oral use and extracts used in their preparation«

Det er ikke tilladt ved fremstilling af lægemidler at benytte råvarer (lægemiddelstoffer eller hjælpestoffer) af vegetabilsk oprindelse, som har været behandlet med ethylenoxid.

Når det fremgår af en standard for en råvare i den Europæiske Farmakopé, at nationale myndigheder kan stille krav vedrørende et højest tilladt antal af mikroorganismer eller fravær af specifikke mikroorganismer, udgør de pågældende krav en del af den i DLS bekendtgjorte standard for råvaren.

Sterile lægemidler

Sterile og aseptisk fremstillede lægemidler skal fremstilles og steriliseres i henhold til de i Ph. Eur. kapitel 5.1.1. »Methods of preparation of sterile products« angivne retningslinjer.

Parenterale lægemidler skal opfylde kravene beskrevet i afsnittet »Parenteral preparations« (0520) i Ph. Eur.

3.4 Kontrol af lægemidler

Kvantitativt indhold af lægemiddelstof

Det kvantitative indhold af lægemiddelstof i et lægemiddel må på fremstillingstidspunktet sædvanligvis højst afvige 5 % fra det deklarerede. Dette er defineret i bilag 1 i direktivet 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler med senere tilføjelser.

På grundlag af holdbarhedsundersøgelser vil en større afvigelse, sædvanligvis indtil 10 % for den nedre grænse som følge af nedbrydning inden for opbevaringstiden, kunne godkendes.

Faktisk indhold

Indholdet af lægemidlet i forbrugerpakningen skal være tilstrækkeligt til, at det deklarerede indhold (antal, masse eller volumen) kan udtages under anvendelse af sædvanlig teknik.

Testen for Faktisk indhold skal udføres under farmaceutisk udvikling. Proceskontrollen for påfyldningen (fyldevolumen/masse) skal afpasses ud fra det faktiske indhold.

For lægemidler hvor der er risiko for overdosering eller misbrug må der ikke fyldes uhensigtsmæssigt meget i beholderen.

Dosis- og massevariation

Enkeltdoserede lægemidler skal enten overholde kravene beskrevet i Ph. Eur. 2.9.40 eller kravene til dosis og massevariation beskrevet i henholdsvis Ph. Eur. 2.9.5 »Uniformity of mass of single-dose preparations« (no. 20905) og Ph. Eur. 2.9.6. »Uniformity of content of single-dose preparations« (no. 20906).

Kravene i Ph. Eur. 2.9.40 gælder ikke for naturlægemidler og traditionelle plantelægemidler.

Kvalitetskrav vedrørende dosisvariation i Ph. Eur. kapitel 2.9.6. »Uniformity of content of single-dose preparations« og i Ph. Eur. 2.9.40 »Uniformity of dosage units« gælder ikke for multivitamin– og mineralpræparater.

Orale lægemiddelformer i flerdosisbeholder skal overholde prøven i Ph. Eur. 2.9.27. »Uniformity of mass of delivered doses from multidose containers« (no. 20927).

Delekærv

En tablet med delekærv, der er beregnet til, at tabletten skal kunne deles og doseres i to eller flere lige store dele, skal opfylde kravene for »Subdivision of tablets« (0478) i Ph. Eur. i hele tablettens holdbarhedsperiode, hvis det testes.

Henfald og udløsning af faste doserede lægemidler

Tabletter skal udover at overholde krav til udløsning og/eller henfald være formuleret, så de er egnet til formålet, og må ikke henfalde før tabletten synkes.

3.5 Opbevaring af lægemidler

Lægemidler skal opbevares i emballage, som beskytter indholdet mod kontaminering. Emballagen må ikke påvirke indholdet på en sådan måde, at lægemidlet ikke fortsat opfylder specifikationen. Lægemidler skal i øvrigt opbevares i overensstemmelse med de opbevaringsbetingelser, der fremgår af produktresumeet, og som er godkendt i forbindelse med registreringen.

Opbevaringsbetingelser

Opbevaringsbetingelser fastsættes ifølge:

Humane: Guideline on declaration of storage conditions: A: in the product information of medicinal products, B: for active substances (CHMP/QWP/609/96/Rev 2)

For mærkning og tekst i produktresuméet for lægemidler henvises til bekendtgørelse om mærkning m.m. af lægemidler til mennesker, vejledning til bekendtgørelse om mærkning m.m. af lægemidler til mennesker og gældende QRD-skabelon (Quality Review of Documents). Henvisning til gældende QRD-skabelon samt vejledning til brug af skabelonen kan findes på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside.

Opbevaringsbetingelser for sterile lægemidler efter åbning eller rekonstituering

Opbevaringsbetingelser fastsættes ifølge Guideline on Maximum shelf-life for sterile products for human use after first opening or following reconstitution (CHMP/QWP/159/96).

Opbevaringstid

Den fastsatte opbevaringstid kan ikke forlænges ved kold opbevaring af lægemidlet.

Bulkvarer:

Hvis der i fremstillingen af et lægemiddel indgår opbevaring af en bulkvare (holdetid) i mere end 30 dage, skal holdetiden dokumenteres ved holdbarhedsforsøg for bulkvaren, uanset hvordan start på opbevaringstiden er fastsat.

Fastsættelse af start på opbevaringstiden:

Der henvises til retningslinjerne i CHMP guidelinen »Start of shelf-life of the finished dosage form« (CPMP/QWP/072/96 og EMEA/CVMP/453/01). Udløbsdatoen skal fastsættes fra frigivelsesdatoen for batchen. Frigivelsesdatoen må, under normale omstændigheder, ikke overstige 30 dage fra fremstillingsdatoen. Såfremt tidsrummet mellem fremstilling og frigivelse overstiger 30 dage, skal fremstillingsdatoen anvendes som start på opbevaringstiden.

Hvis der afviges fra ovenstående guideline med hensyn til start på opbevaringstiden, skal batcher, der anvendes i holdbarhedsforsøgene for færdigvaren, have været opbevaret som bulkvare i den maksimale holdetid og herefter som færdigvare.

3.6 Lægemidler til beredskabssituationer, det militære forsvar, det statslige redningsberedskab eller øvrige beredskabsmyndigheder.

Lægemidler til det militære forsvar, det statslige redningsberedskab eller øvrige beredskabsmyndigheder er lægemidler, der tilberedes på et sygehusapotek eller apotek til brug for beredskabssituationer, hvor lægemidlet ikke kan erstattes af her i landet markedsførte lægemidler.

Der skal være tale om fremstilling af lægemidler, som er opført på lægemiddelstyrelsens liste over lægemidler til brug i antidotberedskabet og det militære forsvars internationale missioner, som kan købes uden for apoteker. Lægemiddelstyrelsen udfærdiger listen i henhold til § 1, stk. 3 i bekendtgørelse om lægemidlers fritagelse fra apoteksforbeholdet. Listen offentliggøres på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside.

Apoteker, som har meddelt Lægemiddelstyrelsen, at de ønsker at fremstille magistrelle lægemidler, jf. § 12, stk. 1, nr. 1, i lov om apoteksvirksomhed, kan fremstille lægemidler til beredskabssituationer i henhold til § 12 b i lov om apoteksvirksomhed.

Sygehusapoteker kan fremstille lægemidler til beredskabssituationer i henhold til § 56 a i lov om apoteksvirksomhed.

Apoteker og sygehusapoteker må udelukkende fremstille lægemidler til det militære forsvar, det statslige redningsberedskab eller øvrige beredskabsmyndigheder, som må indkøbe og udlevere lægemidler opført på Lægemiddelstyrelsens liste uden for apotek, til oplæg i beredskabslagre eller til brug i internationale missioner efter § 7 i bekendtgørelse om lægemidlers fritagelse fra apoteksforbeholdet.

Lægemidler, der fremstilles efter særlig midlertidig tilladelse eller Lægemiddelstyrelsens beslutning i henhold til bekendtgørelse om lægemiddelberedskabet, er ikke omfattet af dette bilag.

Fremstilling

Fremstilling skal foregå under forhold og betingelser, der efterlever reglerne i bekendtgørelse om fremstilling og indførsel af lægemidler og mellemprodukter.

Herudover gælder samme krav for lægemidlers kvalitet som ved fremstilling af magistrelle lægemidler, herunder krav til råvarer, mellemprodukter, lægemiddelformstandarder, kontrol og opbevaring, og der henvises til afsnittene for magistrelle lægemidler i bilag 4. Krav om udarbejdelse af risikovurderinger eller produktdossier gælder dog ikke for fremstilling af lægemidler til beredskabssituationer.

Udløbsforlængelse

Opbevaringstiden må højst fastsættes til 2 år. Lægemiddelstyrelsen kan dog på grundlag af resultaterne af udførte holdbarhedsforsøg give tilladelse til en længere opbevaringstid.

Da der er tale om lægemidler, som potentielt skal oplagres i en længere periode til brug for en eventuel beredskabssituation, kan Lægemiddelstyrelsen på baggrund af en undersøgelse af lægemidlet og opbevaringsbetingelserne, forlænge lægemidlets udløb som fastsat af fremstilleren. Lægemidlet skal være stabilt og egnet til udløbsforlængelse. Lægemiddelstyrelsen vil desuden lægge vægt på, om lægemidlerne har været opbevaret i overensstemmelse med reglerne i bekendtgørelse om distribution af lægemidler.

Bilag 4

Magistrelle lægemidler

Indeholder:

4.1 Magistrelle lægemidler

Tabel 4.1.1: Skematisk opdeling af typer af magistrelle lægemidler og deres fremstilling

4.2 Fremstilling af magistrelle lægemidler

4.3 Tillæg til lægemiddelformstandarder

4.4 Kontrol af magistrelle lægemidler

Tabel 4.4.1: Test af magistrelle lægemidler

4.5 Opbevaring af magistrelle lægemidler

4.1 Magistrelle lægemidler

Magistrelle lægemidler er lægemidler, der tilberedes på apotek/sygehusapotek til den enkelte patient eller det enkelte dyr efter recept fra en læge eller dyrlæge (jf. § 11 stk. 1, i lov om lægemidler).

Ved ordination af et magistrelt lægemiddel fra et apotek gælder § 13 i lov om apoteksvirksomhed. Sygehusapoteker er ikke omfattet af § 13 i apotekerloven.

Et sygehusapotek kan foretage færdigtilberedning af lægemidler efter bekendtgørelse nr. 477 af 8. maj 2013 om færdigtilberedning af lægemidler på sygehusapoteker. Færdigtilberedninger foretaget efter bekendtgørelse om færdigtilberedning af lægemidler på sygehusapoteker er ikke omfattet af kravene til magistrelle lægemidler.

Magistrelle lægemidler kan fremstilles og lagerholdes på apotek/sygehusapotek til senere ordination til den enkelte patient eller til det enkelte dyr.

Magistrelle lægemidler dækker over flere principielt forskellige måder at fremstille lægemidler på jf. nedenfor.

1. Patientspecifik magistrel fremstilling eller færdigopblanding af et registreret lægemiddel eller lægemiddel efter udleveringstilladelse, hvor hvert færdigopblandet lægemiddel er unikt (enkeltenhed). Hver batchjournal indeholder en enhed.

2. Seriefremstilling af enkeltenheder er færdigopblanding af registrerede lægemidler eller lægemidler efter udleveringstilladelse, fremstillet lige efter hinanden, hvor hvert færdigopblandet lægemiddel er ens. Hver batchjournal kan indeholde flere ens enheder med samme batchnummer.

Bulkproduktion hvor fremstillingen foregår ud fra registrerede lægemidler/lægemidler efter udleveringstilladelse eller aktive stoffer til en homogen blanding. Ud fra denne blanding fremstilles et antal ens enheder. Hver batchjournal indeholder ens enheder med samme batchnummer.

Tabel 4.1.1: Skematisk opdeling af typer af magistrelle lægemidler og deres fremstilling jf. (1), (2) og (3) som ovenfor angivet.

For så vidt angår analyse af de i tabel 4.1.1 angivne typer af magistrelle lægemidler, så henvises der til senere tekst om kontrol af magistrelle lægemidler.

Magistrelle lægemidler skal fremstilles, kontrolleres og lagerholdes i overensstemmelse med de for lægemidler i øvrigt gældende standarder i Den Europæiske Farmakopé, Danske Lægemiddelstandarder samt Lægemiddelstyrelsens bekendtgørelser, dog med de tilpasninger, der fremgår af bestemmelserne i dette kapitels bestemmelser vedrørende magistrelle lægemidlers kvalitet.

Risikovurdering

Et apotek/sygehusapotek, som fremstiller et lægemiddel magistrelt, skal foretage en dokumenteret risikovurdering af fordele og potentielle risici for patienten. Risikovurderingen skal indeholde en afvejning af det magistrelle lægemiddels særlige værdi og risiko ved manglende adgang til lægemidlet versus de risici, der er ved, at magistrelle lægemidler ikke lever op til de samme strenge krav som gælder for fremstillingen af markedsførte lægemidler, samt at sikkerhed og effekt normalt ikke er dokumenteret for magistrelle lægemidler. De i tabel 4.1.1 førstnævnte seks typer af fremstilling af magistrelle lægemidler er undtaget for udarbejdelse af en risikovurdering. Disse er dog ikke undtaget for en farmaceutisk vurdering af fremstillingen jf. nedennævnte afsnit om produktdossier.

Denne risikovurdering bør som minimum indeholde:

1. Fordele og potentielle risici for patienten ved anvendelse af det magistrelle lægemiddel (f.eks. skal anvendelsen af det magistrelle lægemiddel være til patientens fordel frem for et markedsført lægemiddel).

2. Lægemiddelform og administrationsvej (f.eks. udgør parenterale lægemidler en større risiko end salver/cremer).

3. Antal produktionsbatcher pr. år samt batchstørrelse (stor produktion udsætter flere patienter for risici)

4. Farmakologisk effekt af lægemidlet ved den aktuelle administrationsvej (f.eks. er stærkt virkende lægemidler en øget risiko).

5. Terapeutisk vindue (dosisinterval for terapeutiske doser). Snævert terapeutisk vindue er en øget risiko.

6. Type af fremstillingsproces (f.eks. udgør aseptisk fremstillede lægemidler en større risiko end terminalt steriliserede lægemidler).

For at kunne udarbejde risikovurderingen skal det apotek/sygehusapotek, som fremstiller det magistrelle lægemiddel, modtage alle relevante informationer om ordinationen eller en kopi af recepten fra det apotek/sygehusapotek, som har modtaget recepten/medicinrekvisitionen.

I de tilfælde hvor apoteket/sygehusapoteket, som fremstiller det magistrelle lægemiddel, vurderer, at risikovurderingen falder negativt ud, skal apoteket/sygehusapoteket, som fremstiller det magistrelle lægemiddel, forelægge risikovurderingen for den ordinerende læge, så lægen kan vurdere om ordinationen skal ændres.

Produktdossier

For magistrelle lægemidler skal der udarbejdes et komplet produktdossier jf. punkt a til f nedenfor. Dette gælder også magistrelle lægemidler, som lagerholdes på den enkelte hospitalsafdeling og er fremstillet til unavngivne patienter.

Magistrelle lægemidler, som er fremstillet til umiddelbar udlevering til patienter, er ikke omfattet af kravet om et produktdossier før udleveringen af det magistrelle lægemiddel til patienten, hvis det kan føre til en forsinkelse i leveringen af et magistrelt lægemiddel, som er nødvendigt for patienten. Udleveringen fritager ikke fra kravet om, at produktdossier skal udarbejdes efterfølgende.

Et produktdossier skal, hvis relevant, indeholde følgende:

a. Dokumentation for det magistrelle lægemiddels særlige værdi for patienten inklusiv risikovurderingen.

b. Dokumentation for at aktive stoffer, hjælpestoffer og emballage opfylder relevante krav, under hensyntagen til specifikke patienters behov.

c. Beskrivelse af fremstillingsprocessen i fremstillingsforskriften med angivelse af proceskontroller og en færdigvarespecifikation med tilhørende analysemetoder.

d. Udviklings- og baggrundsdokumentation for fremstillingsprocessen.

e. Beskrivelse af lægemidlets anvendelse inklusive relevante oplysninger til patienten og den ordinerende læge.

f. Oplysning om holdbarhed og holdbarhedsdokumentation.

Indholdet og detaljeringsgraden af oplysningerne i produktdossieret, som er nævnt i punkt a til f ovenfor, afhænger af lægemidlets generelle risikoprofil. Produktdossier bør være mere omfattende for lægemidler, der indebærer en højere risiko, end for dem der indebærer en mindre risiko.

Opbevaring af produktdossier og risikovurderinger

Apoteker og sygehusapoteker skal, efter anmodning eller i forbindelse med inspektion fra Lægemiddelstyrelsen, kunne fremvise produktdossierer og risikovurderinger.

4.2 Fremstilling af magistrelle lægemidler

Magistrelle lægemidler skal fremstilles under forhold og betingelser, der efterlever reglerne i bekendtgørelse nr. 1358 af 18. december 2012 om fremstilling og indførsel af lægemidler og mellemprodukter.

Råvarer

Råvarer til fremstilling af magistrelle lægemidler skal anvendes i en renhed og med tekniske egenskaber, der er egnet for det givne formål. Det er apotekets eller sygehusapotekets ansvar at sikre sig, at råvarernes kvalitet lever op til dagens standard. Som grundlag for kvalitetsbedømmelsen anvendes standarden i Den Europæiske Farmakopé eller, hvis en sådan ikke findes, en standard i en anden gældende farmakopé (en national farmakopé eller The United States Pharmacopoeia/National Formulary) eller i en tidligere dansk eller udenlandsk farmakopé. Hvis der ikke findes en standard for råvaren, skal der foretages en kvalitetsbedømmelse baseret på principperne i den gældende udgave af Den Europæiske Farmakopé. Apoteket eller sygehusapoteket skal i eget laboratorium analysere råvarerne eller have en kontrakt med et analyselaboratorium om at foretage kontrol af de råvarer, der skal anvendes til fremstilling af det magistrelle lægemiddel. Omfanget af kontrollen skal følge gældende GMP-regler.

Ved fremstilling af et magistrelt lægemiddel skal der desuden tages hensyn til de tilgængelige oplysninger om råvarernes uforligelighed, tekniske egenskaber og retningslinjer for deres varmebehandling samt andre forhold af betydning for deres anvendelse, som er relevante for det pågældende lægemiddel. Der skal også tages hensyn til de tilgængelige oplysninger om fremstillingsmåden for tilsvarende lægemidler.

Kilder for oplysninger om råvarer og lægemiddelfremstilling er primært den Europæiske Farmakopé, herunder den generelle monografi »Substances for pharmaceutical use«, og derudover bl.a. præparatmonografier i British Pharmacopoeia og United States Pharmacopoeia/National Formulary; tidligere officielle monografisamlinger samt værker som The Pharmaceutical Codex (The Pharmaceutical Press, London) og Martindale: The Extra Pharmacopoeia (The Pharmaceutical Press, London). Også elektroniske medier som f.eks. Micromedex kan være en mulig kilde til information.

Ordineres et magistrelt lægemiddel under anvendelse af navnet på en farmaceutisk specialitet, men i en afvigende styrke, skal det magistrelle lægemiddel fremstilles under anvendelse af samme lægemiddelstof og den samme relation mellem specialitetens styrkeangivelse og indgående mængde lægemiddelstof. I den udstrækning, det er muligt, skal det magistrelle lægemiddel fremstilles under anvendelse af det/de samme hjælpestoffer, som er anvendt i den farmaceutiske specialitet.

Ordineres et magistrelt lægemiddel under angivelse af navnet på et lægemiddel, der er beskrevet i en tidligere gældende monografisamling eller i en udenlandsk monografisamling, skal det magistrelle lægemiddel fremstilles i overensstemmelse med forskriften i den pågældende monografisamling.

Ordineres et magistrelt lægemiddel fremstillet uden tilsætning af konserveringsstof skal der ses bort fra eventuelle bestemmelser om konservering i den tilhørende lægemiddelformstandard.

Ved fremstilling af magistrelle lægemidler bør der anvendes almindeligt anvendte hjælpestoffer. Visse magistrelle lægemidler skal, som det fremgår af Tillæg til lægemiddelformstandarder senere i denne sektion, fortrinsvist fremstilles under anvendelse af bestemte hjælpestoffer eller mellemprodukter.

Magistrelle lægemidler, der er ordineret som opløsninger i vand, sprit eller olie, skal fremstilles som opløsninger i henholdsvis renset vand, ethanol 96 % eller jordnødolie.

Mellemprodukter

Det er ved fremstillingen af magistrelle lægemidler tilladt at anvende mellemprodukter, når den tilsigtede virkning af lægemidlerne ikke påvirkes heraf. Ordineres et mellemprodukt som lægemiddel, skal det håndteres i overensstemmelse med den relevante lægemiddelformstandard og benævnes med den relevante standardterm.

Isotoniske vandige opløsninger

Vandige opløsninger, der har samme osmotiske tryk som blod, tåre- og vævsvæskerne, betegnes isoosmotiske. En 0,9 % (w/v) natriumchloridopløsning, en 1,6 % (w/v) kaliumnitratopløsning, en 3,9 % (w/v) natriumsulfatdecahydratopløsning og en 2,3 % (v/v) glycerolopløsning er isoosmotiske og har en frysepunktssænkning på 0,52 °C.

En isoosmotisk opløsning er isotonisk med blod, tåre- og vævsvæskerne, med mindre det opløste stofs molekyler er i stand til at passere over den aktuelle biologiske barriere.

Vandige opløsninger kan sædvanligvis gøres isotoniske ved at tilsætte natriumchlorid i en sådan mængde, at opløsningens frysepunktssænkning bliver 0,52°C. Hvis natriumchlorid bevirker udfældning, kan som isotonigivende stof anvendes f.eks. glycerol, kaliumnitrat (især øjendråber og øjenbadevand) eller natriumsulfatdecahydrat. For magistrelle øjendråber og magistrelt øjenbadevand er det sædvanligvis ikke nødvendigt at korrigere for den isotoniændring, som det konserverende stof medfører.

En beregnet værdi for mængden af isotonigivende stof bør efterprøves eksperimentelt ved måling af opløsningens frysepunktsænkning som beskrevet i »Osmolality«, Ph. Eur. 2.2.35.

Isohydriske vandige lægemidler

Ved fremstilling af magistrelle lægemidler, der er vandige opløsninger eller dispersioner, som er beregnet til at bringes i direkte kontakt med blod, tåre- eller vævsvæsker, bør det tilstræbes, at formuleringen er isohydrisk og, af hensyn til de fysiologiske forhold på applikationsstedet, uden stødpudeeffekt. Eventuel justering af formuleringens pH bør derfor fortrinsvist udføres ved hjælp af en opløsning af en stærk syre eller base, primært saltsyre eller natriumhydroxid.

Betimeligheden i at fremstille magistrelle lægemidler med afvigende pH beror på en farmaceutisk vurdering af hensyn til lægemidlets stabilitet, de fysiologiske forhold på applikationsstedet samt mængden af lægemiddel, der skal appliceres. Der findes ikke generelle regler for anvendelsen af ikke-isohydriske opløsninger og dispersioner, men følgende forhold kan tjene som en rettesnor.

4.3 Tillæg til lægemiddelformstandarder

Ved fremstilling af magistrelle lægemidler skal de regler, der fremgår af de tilhørende lægemiddelformstandarder, suppleres eller tilpasses i overensstemmelse med de følgende anvisninger og bestemmelser.

Creme

Ved fremstilling af magistrelle cremer skal faste stoffer, der ikke opløses fuldstændig i cremegrundlaget, umiddelbart før anvendelsen sigtes gennem sigte 125.

Magistrelle cremer, der skal konserveres (dvs. cremer, der indeholder mere end 20 % vand), kan konserveres med 0,1 % (w/v) parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10 % (v/v) i ethanol 96 %.

Gel

Magistrelle geler, der skal konserveres, kan konserveres med 0,1 % (w/v) parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10 % (v/v) i ethanol 96 %.

Injektionsvæske

Magistrelle injektionsvæsker, der ordineres i enkeltdosis–beholdere med et deklareret volumen på indtil 20 ml, skal være tilsat følgende overskud af injektionsvæske, beregnet i forhold til det nominelle volumen:

Magistrelle injektionsvæsker, der skal konserveres, kan konserveres med 1 % (v/v) benzylalkohol, 0,5 % (w/v) phenol, 0,1 % (w/v) chlorcresol eller 0,1 % (w/v) methylparahydroxybenzoat.

Kutane væsker

Magistrelle kutane væsker, der skal konserveres (f. eks. slim), kan konserveres med 0,1 % (w/v) parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10 % (v/v) i ethanol 96 %.

Næsedråber

Magistrelle næsedråber, der skal konserveres, kan konserveres med 0,01 % (w/v) benzalkoniumchlorid + 0,05 % (w/v) natriumedetat.

Orale dråber

Magistrelle dråber, der skal konserveres, kan konserveres med 0,1 % (w/v) parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10 % (v/v) i ethanol 96 %; eller med 0,05 % (w/v) kaliumsorbat.

Oralt pulver

Ved magistrel fremstilling af oralt pulver skal, hvis en råvare optræder i kvaliteter med forskellig densitet, vælges den kvalitet, som har den mindste densitet.

Oralt pulver, enkeltdosisbeholder

Magistrelle orale pulvere i endosisbeholdere skal veje mindst 500 mg. Orale pulvere indeholdende lægemiddelstof i mindre mængde tilsættes lactose eller andet indifferent hjælpestof, således at det enkelte pulvers masse bliver 500 mg.

Ved magistrel fremstilling af orale pulvere i endosisbeholder skal, hvis en råvare optræder i kvaliteter med forskellig densitet, vælges den kvalitet, som har den mindste densitet.

Orale væsker

Magistrelle orale væsker, der skal konserveres, kan konserveres med 0,1 % (w/v) parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10 % (v/v) i ethanol 96 %; eller med 0,05 % (w/v) kaliumsorbat.

Pudder

Ved magistrel fremstilling af pudder skal, hvis en råvare optræder i kvaliteter med forskellig densitet, vælges den kvalitet, som har den laveste densitet.

Salve

Ved fremstilling af magistrelle salver skal faste stoffer, der ikke opløses fuldstændig i salvegrundlaget, umiddelbart før anvendelsen sigtes gennem sigte 125.

Magistrelle salver, der skal konserveres, kan konserveres med 0,1 % (w/w) parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10 % (v/v) i ethanol 96 %.

Suppositorier

Magistrelle suppositorier fremstilles, når ikke andet er ordineret, med hårdfedt som grundmasse og fortrinsvis ved støbning.

Faste stoffer, der er uopløselige i grundmassen, skal umiddelbart før anvendelsen sigtes gennem sigte 125.

Til fremstilling af suppositorier med et lavt indhold af lægemiddelstof (10 mg og derunder) er det tilladt at anvende dette i form af en trituration med lactose. Suppositorier, fremstillet med en grundmasse på fedtbasis, skal opbevares koldt

Tabletter

Ved magistrel fremstilling af ikke–overtrukne tabletter skal det i tabellen angivne system følges i størst mulig udstrækning.

Tabletterne skal fremstilles i cirkelrund form med plane flader og skrå kant og skal med diameter 8-13,5 mm være forsynet med delekærv. Tabletter med diameter 6 mm må ikke forsynes med delekærv. Foreskrives tabletter, der indeholder 50 mg lægemiddelstof eller derunder, forsynet med delekærv, skal tabletterne fremstilles med diameter 8 mm (tilstræbt bruttomasse 180 mg).

Ved magistrel fremstilling af tabletter skal, hvis en råvare optræder i kvaliteter med forskellig densitet, vælges den kvalitet, som har størst densitet.

Lægemiddelstoffer, hvis opløselighed i vand er mindre end ca. 3 mg per ml, skal, medmindre nedennævnte metode A anvendes, opfylde følgende prøve for partikelstørrelse:

Lægemiddelstoffet fordeles i en væske med gode dispergeringsegenskaber, hvori stoffet ikke opløses. Ved mikroskopisk undersøgelse af suspension svarende til 10 μg af den faste fase må højst findes 20 partikler, hvis største dimension overstiger 25 μm, og heraf må højst 2 overstige 50 μm, medens ingen partiklers største dimension må overstige 90 μm.

Ved fremstilling af tabletter med et lavt indhold (5 mg og derunder) af lægemiddelstof kan blandingen af lægemiddelstof og hjælpestoffer fremstilles efter en af de nedenfor angivne metoder, idet metode A bør anvendes, når indholdet af lægemiddelstof er 1 mg og derunder.

Metode A: Lægemiddelstoffet opløses, om fornødent ved svag opvarmning, i et egnet flygtigt opløsningsmiddel, hvorefter den for tabletfremstillingen nødvendige mængde lactose (som mindst udgør 60 % af den tilstræbte bruttomasse) gennemfugtes med opløsningen, idet der skylles efter 2 gange, hver gang med ca. 10 % af den anvendte mængde opløsningsmiddel. Blandingen omrøres, til den er ensartet fugtet, og hensættes under omrøring, til den er tør. Efter sigtning (sigte 180) tilblandes stivelse og eventuelle andre stoffer, og blandingen sigtes.

Metode B: Lægemiddelstoffet (sigte 125) udrives med den for tabletfremstillingen nødvendige mængde lactose (sigte 125), og blandingen sigtes. Stivelse og eventuelle andre stoffer tilblandes, og blandingen sigtes.

Vagitorier

Magistrelle vagitorier, der fremstilles ved støbning, fremstilles som anført for suppositorier.

Øjenbadevand, øjendråber og øredråber

Magistrelt øjenbadevand, samt magistrelle vandige øjendråber og øredråber skal underkastes en varmebehandling ved den højeste temperatur, det pågældende lægemiddel må udsættes for; hvis lægemidlet fremstilles ex tempore, er det i stedet for varmebehandling dog tilladt at anvende filtrering gennem bakterieretentivt filter, f.eks. et membranfilter med porevidde 0,22 μm.

Magistrelt øjenbadevand og magistrelle øjendråber, der skal konserveres, kan konserveres med 0,5 % (v/v) phenethanol eller med 0,01 % (w/v) benzalkoniumchlorid + 0,05 % (w/v) natriumedetat. Magistrelle øredråber, der skal konserveres, kan konserveres med 0,5 % (v/v) phenethanol.

Diluenda og opløsningsmidler til fremstilling af øjenbadevand, øjendråber eller øredråber, der har været underkastet en varmebehandling i opbevaringsbeholderne, må opbevares i indtil 2 år, såfremt beholderne er forsynet med tætsluttende lukke. Når en beholder er anbrudt, må indholdet højst opbevares 1 måned; denne begrænsning gælder ikke for diluenda af konserveringsstoffer og af lægemiddelstoffer med tilstrækkelig baktericid virkning. På koldt sted må opbevaring kun finde sted i ikke anbrudt beholder med tætsluttende lukke.

Øjensalve

Magistrelle øjensalver fremstilles, når intet andet er ordineret, med følgende øjensalvegrundlag:

4.4 Kontrol af magistrelle lægemidler

I medfør af § 27, stk. 1 i bekendtgørelse nr. 1358 af 18. december 2012 om fremstilling og indførsel af lægemidler og mellemprodukter kan fremstilling af magistrelle lægemidler, fritages for prøveudtagning, afprøvning og opbevaring af referenceprøver, i de tilfælde hvor der kun fremstilles en enkelt eller nogle få pakninger.

Patientspecifikke magistrelle lægemidler (til enkeltpatienter) og seriefremstillede (enkeltenheder jf. tabel 4.1.1) magistrelle lægemidler undtages fra krav om analyse. Magistrelle lægemidler fremstillet ud fra en bulkproduktion skal analyseres i henhold til de i tabel 4.4.1 angivne retningslinjer.

Lægemidler, der indeholder ikke veldefinerede lægemiddelstoffer, kan for disse stoffers vedkommende nøjes med at blive underkastet en simplificeret identitetskontrol (gælder ikke parenterale lægemidler og øjendråber).

Topikale lægemidler, hvis aktive stoffer kun indeholder zinkoxid, svovl og/eller salicylsyre, kan undtages fra afprøvning.

Der skal, ud over det i tabel 4.4.1 anførte, fastlægges et program for mikrobiologisk analyse af ikke-sterile magistrelle lægemidler.

Analyser skal, når disse er beskrevet i Den Europæiske Farmakopé, udføres i henhold til denne beskrivelse.

Det kvantitative indhold af lægemiddelstof i et magistrelt lægemiddel må højst afvige 10 % fra det deklarerede indhold.

Der skal udtages en referenceprøve af hver batch som analyseres.

Tabel 4.4.1: Test af magistrelle lægemidler.

4.5 Opbevaring af magistrelle lægemidler

Opbevaringsbetingelser

Opbevaring i vel tillukket beholder skal foretages således, at indholdet på betryggende måde er beskyttet mod forvitring, fordampning eller mod fri tilgang af luftens fugtighed, oxygen og carbondioxid m.v.

Opbevaring i lufttæt tillukket beholder skal foretages således, at luftudveksling med omgivelserne er udelukket.

Opbevaring over tørremiddel skal foretages i vel tillukket beholder eller skab, hvori der er anbragt et egnet tørremiddel.

Opbevaring beskyttet mod lyset skal ske enten på et for lys utilgængeligt sted eller i beholder eller pakning af et sådant materiale, at kortbølget, ultraviolet lys absorberes tilstrækkeligt til at beskytte indholdet mod nedbrydning eller forandring forårsaget af et sådant lys, eller i pakning beskyttet af en yderpakning som giver en sådan beskyttelse.

Opbevaring udelukket fra lyset skal foretages i beholder eller pakning, som er uigennemtrængelig for lys.

Opbevaringstid

Magistrelle lægemidlers opbevaringstid kan eksempelvis fastsættes ud fra holdbarhedsdokumentation, information fra artikler, produktresumé fra lægemiddel på markedet, eller ud fra kendskab til holdbarhedstid af et tilsvarende tidligere markedsført lægemiddel. Fastsættelse af magistrelle lægemidlers holdbarhedstid skal være velbegrundet og dokumenteret. Opbevaringstiden må højst fastsættes til 2 år, vurdering af holdbarhed for eventuelle mellemprodukter skal indgå. Lægemiddelstyrelsen kan på grundlag af resultaterne af udførte holdbarhedsforsøg give tilladelse til en længere opbevaringstid.

Bilag 5

Fortegnelser over gældende standarder for råvarer og færdigvarer

Indeholder:

5.1 Fortegnelse over gældende standarder for råvarer og færdigvarer

Tabel 5.1.1: Fortegnelse over råvarer og færdigvarer, DLS 2023.2 / Ph. Eur. 11.2

Standarder

En standard for en råvare og en færdigvare er i fortegnelsen anført ved et engelsk navn, et dansk navn og en reference til Ph. Eur. eller DLS.

Ved reference til Ph. Eur. henvises til den Ph. Eur. monografi, der har det engelske navn som titel.

Ved reference til DLS, er »General Notices«, Ph. Eur. 1.1.-1.4, også gældende. Det vil sige at de krav, definitioner etc., der står i »General Notices«, skal læses sammen med standarden.

I visse tilfælde inkluderer standarden en tillægsbetegnelse, som f.eks. fortyndet, koncentreret, vandfri, kolloid. Tillægsbetegnelserne er i listen anført til sidst (f.eks. Silica, kolloid) af hensyn til opslag. Det er i disse tilfælde tilladt at ombytte rækkefølgen af tillægsbetegnelsen og standarden i såvel produktresumé som mærkning. F.eks. kan kolloid silica anvendes for termen silica, kolloid og fortyndet saltsyre anvendes for termen saltsyre, fortyndet.

Danske navne

For de fleste standarder er der fastsat et dansk navn. For nogle af drogerne eksisterer der endnu ikke et dansk navn, og der vil i stedet stå ”intet dansk navn”.

Jf. § 27, stk. 3 i bekendtgørelse om mærkning m.m. af lægemidler vedrørende danske drogenavne, skal de danske betegnelser i DLS følges.

Hvis drogen eller drogetilberedningen ikke er anført i DLS, skal et officielt dansk plantenavn i henhold til Dansk Feltflora, Anbefalede Plantenavne eller anden behørigt begrundet kilde anvendes. Hvis der ikke eksisterer et officielt dansk navn, anvendes den latinske betegnelse.

For lægemidler, hvor den eller de aktive bestanddele udgøres af plantedroger eller drogetilberedninger, skal latinsk navngivning af den anvendte plante og plantedel angives i overensstemmelse med den gældende version af EU-vejledningen ”Guideline on declaration of herbal substances and herbal preparations in herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products”

Tabel 5.1.1: Fortegnelse over Råvarer og færdigvarer, DLS 2023.2 / Ph. Eur. 11.2